株式会社 日本自然発酵のプレスリリース
弊社は起業より一貫して酵素（植物発酵食品）の研究開発、製造を行ってきました。製造方法においては、多種類の菌を使用し、菌の特性を活かすために時間をかけ何段階にも分けて発酵させる方法を採用。平成28年9月30日に「老化抑制剤」（第6013670号）を所得しました。この度、新たに「免疫チェックポイント抑制剤」の名称で特許を取得しましたのでここにお知らせします。
【発明の名称】 免疫チェックポイント抑制剤
【登録日】 令和5年1月12日
【特許権者】 株式会社 株式会社日本自然発酵
【発明者】 東 直樹・中西 雅寛
【PATENT NUMBER】 特許第7209194号
植物発酵食品の新規特許取得
「免疫チェックポイント抑制剤」
弊社は多くの愛用者からの「食べるとなんとなく元気になる」という声をもとに、老化に関わる諸症状の緩和を科学的に証明し、平成28年9月30日に「老化抑制剤」の特許（特許第6013670）を取得しました。老化促進マウス（SAM）を用い約1.5年の長期飼育試験により、SAM学会の老化判定基準によるすべての老化指標を有意に抑制し、平均寿命の有意な延長と最大寿命も延長しました。更に老化抑制のメカニズムについて鋭意研究を進めた結果、本日報告する新たな下記の特許の登録に至りましたのでご報告します。
「免疫チェックポイント抑制剤」（国際出願 平成30年9月21日）
⇒特許第7209194号（令和５年1月12日）
この特許は「老化抑制剤」の老化メカニズム研究から生まれたものです。「老化抑制剤」は全個体が死亡するまで観察しましたが、今回はSAMマウス（オス）の試験は若齢マウス10週令から開始し、56週令に至ったマウスについて試験をしました。この時点で、対照群は老化症状が進んでいました。もう一つの対照群として若齢マウス（10週令）も比較しました。
あらかじめ別途試験をしました。老化に伴いヒトでもマウスでも免疫の重要器官である胸腺（Ｔリンパ球の教育をする臓器）が萎縮することが知られています。老化に伴う胸腺の重量を測定すると、植物発酵物は胸腺の萎縮を明らかに抑制することが確認できました。ターゲットを免疫に定めて調査した結果が次の特許を生みました。メカニズム研究は、経過を比較研究するために10週令で開始し、56週令で解剖し、内臓状態の観察と免疫関連調査のために全血、胸腺、脾臓を採取観察をしました。
「免疫チェックポイント抑制剤」の概略
京都大学の本庶佑先生がノーベル賞を受賞された免疫チェックポイント「PD-1」に対する単クローン抗体（小野薬品からオブシーボの名称）が販売されています。対象とするがんも拡大が進み、がん治療に素晴らしい進歩をもたらしました。抑制性Tリンパ球のPD-１受容体にそのリガンドPD-L1が結合すると免疫反応が抑制され、がんが増殖します。この抗体を免疫チェックポイント阻害剤として新たな抗がん剤が開発されたのです。
１）フローサイトメトリーによるリンパ球の動向
植物発酵食品で免疫機能が亢進するという予備試験の結果もあり、免疫細胞の変化に注目して試験系を組みました。老化促進マウス（SAM）の長期飼育試験の56週令におけるリンパ球の解析において全血中および胸腺中のリンパ球の動向をフローサイトメトリーで調べたところ、水摂取群と植物発酵食品水溶液摂取群でリンパ球マーカーの中でPD-1についてサンプル群では全血・胸腺ともにPD-1発現リンパ球数が低下しました。また72週令まで飼育した担癌体についてもPD-1陽性のリンパ球を調べた所、担癌体の方が高い傾向でした。
２）DNAマイクロアレイ解析
10週令から始めて老化が進んだ56週令まで飼育した系で、胸腺と腎臓のリンパ球のDNAマイクロアレイ解析による発現遺伝子の解析を行いました。その結果、チェックポイントに関連するPD-1、PD―L1（PD-1に結合するリガンドでがん細胞などで増加する）およびCTLA-4の発現が2％サンプル群で発現が抑制されたのです。
３）PD-1とPD-L1の直接結合反応への植物発酵物の効果
遺伝子発現とリンパ球マーカーの分析の双方からこの植物発酵物は動物で免疫チェックポイントの抑制が証明されました。植物発酵物に抗体が含まれるとは考えにくいのです。そこで、注目したのはＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の直接反応を試験管内で測定する方法が市販されていることを見つけました。この反応系に植物発酵食品を希釈して添加したところ、直接結合反応は全く阻害しないことが分かりました。PD-1モノクローン抗体は阻害しました。
すなわち、植物発酵物の経口摂取によるPD-1 およびPD-L1の減少は、特異抗体による免疫チェックポイント阻害剤ではなく全く新しい免疫チェックポイントの調節が初めて出来たことになります。両方法の組み合わせは興味あるところです。
最近、興味深い試験結果が東京大学医科学研究所から発表されました。ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤を投与したマウスでは、老化が抑制されるということが、見出されました。このような現象と一致することが食品で見出されたことは誠に興味深いことと思います。
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