ギリアド・サイエンシズのプレスリリース
Kite、CAR T細胞療法Tecartus(R)について、最長のフォローアップデータをASH 2024で発表、持続的な有効性と生存期間の改善をさらに裏付け
－再発／難治性のマントル細胞リンパ腫（R/R MCL）に関する5年間のフォローアップ後、全生存期間の延長が認められたのは、CAR T細胞療法のみ－ －ZUMA-2試験の解析では、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬未治療のR/R MCL患者さんにおいて、全奏効率は91%（うち完全奏効率は73%）を示す－ －リアルワールドエビデンス解析では、より広範な再発／難治性のB前駆細胞性急性リンパ性白血病（R/R B-ALL）集団において、ZUMA-3試験と一貫性のある高い有効性・安全性プロファイルを示す－
ギリアド・カンパニーのKite（本社：米カリフォルニア州サンタモニカ、ナスダック：GILD）は、12月9日、第66回米国血液学会（ASH）年次総会・展示会にて、R/R MCL患者さんおよびR/R B-ALL患者さんにおけるTecartus(R)（brexucabtagene autoleucel）の効果持続性の継続を示す4つの解析結果を発表しました。
発表されたデータには、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬（BTKi）未治療のR/R MCL患者さんにおける91%の全奏効率（ORR）および73%の完全奏効率（CR Rate）を示した、ZUMA-2試験のコホート3の主解析に関する口頭発表（抄録番号 #748）が含まれています。ZUMA-2試験のコホート1、2の患者さんに関する長期フォローアップ（抄録番号 #4388）では、R/R MCL患者さんの39%の生存が5年後も依然として示され、Tecartusが本患者集団において、5年間のフォローアップデータを有する唯一のCAR T細胞療法であることが強調されました。さらに、Tecartusの投与を受けたR/R B-ALL成人患者さんのリアルワールドエビデンスの結果（抄録番号 #5092および#4193）では、ピボタルZUMA-3試験よりも広範な患者集団において、高い有効性と一貫した安全性プロファイルが示されました。
Kiteの副社長兼メディカル・アフェアーズ・グローバルヘッドのドミニク・トネッリ（Dominique Tonelli M.D.）は、次のように述べています。「R/R MCLやR/R B-ALLを有する人々へのTecartusの単回投与による継続的な有効性や生存期間の改善を、引き続き明確に示す長期データを共有することを誇りに思います。この有効性は全サブグループで一貫していて、最新のフォローアップ解析でも認められており、信ぴょう性の高いものです。さらに、業界をリードするKiteの製造能力により、白血球やリンパ球数に関わらず、問題なくTecartusが製造され、しっかりとした客観的奏効率をもたらすことを示しています」
Tecartus関連抄録の詳細情報
抄録番号 #748
ZUMA-2試験のコホート3に関する主解析：BTKi未治療のR/R MCL患者さんに対するBrexucabtagene Autoleucel（Brexu-Cel）
ZUMA-2試験は、アントラサイクリン系またはベンダムスチン系の薬剤を含む化学療法、抗CD20モノクローナル抗体による療法、BTKiのイブルチニブまたはアカラブルチニブに難治性を示した、または当該治療を最大5つ受けた後再発した、血液アフェレーシスを行ったMCL成人患者さん（18歳以上）について研究する、単群、多施設、非盲検、第II相試験です。ZUMA-2試験のコホート3では、BTKi未治療の86名の患者さんに対するTecartus投与について評価します。
フォローアップ期間の中央値は15.5カ月で（範囲：1.4-27.1カ月）、ORRは91%（95%信頼区間（CI）：82.5-95.9；P<.0001）で、主要評価項目を達成しました。Tecartusの最良効果については、73％（95%CI：62.6-82.2）の患者さんがCR、17%（95%CI：10.1-27.1）が部分奏効（PR）、3%（95%CI：0.7-9.9）が病勢安定、3%（95%CI：0.7-9.9）が病勢進行（PD）でした。
この有効性は持続的なものでした。中間フォローアップでは、事象発生までの期間の中央値について、全ての評価項目が未達でした。12カ月（95%CI）時点の奏効持続期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、および全生存（OS）率は、それぞれ80%（69.1-87.9）、75%（64.5-83.4）、90%（80.7-94.4）でした。
オランダのフローニンゲン大学医療センター（University Medical Center Groningen）の治験責任医師であるトム・ファン・メールテン医師（Dr. Tom van Meerten）は次のように述べています。「長年にわたり、私たちは、BTKi治療歴のある患者さんのbrexu-celに対する強力で、持続的な奏効を確認してきました。高リスクのR/R MCL患者さんのアウトカムは芳しくありませんので、BTKi未治療の患者さんに対しても良好な結果が示されたことを心強く思います。ZUMA-2試験のコホート3で示された高いORRやCR、ならびに持続的なベネフィットは、brexu-celがR/R MCLに対する治療のより早期の段階で使用可能であることを示唆しています」
新たな安全性シグナルは認められませんでした。ただし、少数ですが、グレード3以上のサイトカイン放出症候群（CRS）が5名（6%）に発現し、グレード3以上の神経系の事象（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群［ICANS］）の発現が予想される被験者は18名（21%）でした。
抄録番号 #4388
ZUMA-2試験のコホート1、2でBrexucabtagene Autoleucel（Brexu-cel）の投与を受けたR/R MCL患者さんの5年アウトカム
本抄録では、ZUMA-2試験のコホート1の5年間フォローアップデータを発表します。コホート1には、Tecartusのピボタルな投与（2×10 6 抗CD19 CAR T細胞/kg）を受け、少なくとも2つの前治療歴のある68名の被験者が登録されました。さらに、2018年に設計されたコホート2では、同じ設定で低量投与（0.5 x 10 6抗CD19 CAR T細胞/kg）について評価を行いました。しかし、コホート1のリスク／ベネフィット比は、コホート2への登録が完了する前に、最適とみなされました。コホート2の主解析では、Tecartusの投与を受けた14名の被験者（フォローアップ期間の中央値：16.0カ月（13.9-18.0））の独立画像判定委員会（IRRC）に基づくORRは93%（95%CI：66.1-99.8）、CRは64%（95%CI：35.1-87.2）、PRは29%（95%CI：8.4-58.1）でした。
5年間の解析において、コホート1、2のフォローアップ期間の中央値は、それぞれ67.8カ月（58.2-88.6）、72.3カ月（70.1-74.3）でした。コホート1の治験医師の評価によるDORおよびPFSの中央値（95%CI）は、36.5カ月（17.7-48.9；n=60；17名の被験者が奏効継続、全員がCR）、25.3カ月（12.7-46.6；n=68）でした。コホート2では、57.5カ月（4.7-推定不可［NE］；n=12；3名の被験者が奏効継続、全員がCR）、29.5カ月（3.3-NE；n=14）でした。コホート1のOSの中央値（95%CI）および60カ月時点のORR（95%CI）は、それぞれ46.5カ月（24.9-60.2）、39%（267-50.1）でした。コホート2では、未達（9.4-NE）、54%（23.8-76.2）でした。
ZUMA-2のどの時点においても、新たな安全性シグナルは認められず、二次性T細胞悪性腫瘍の報告もありませんでした。
テキサス大学MDアンダーソンがんセンター（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）の治験責任医師であるマイケル・ワン医師（Dr. Michael Wang）は次のように述べています。「承認から3年以上が経ちましたが、brexu-celはR/R MCLに対して、継続した効果をもたらしています。複数の前治療歴のある集団におけるこれらの結果や両コホートでの一貫性を確認したことを心強く思います」
抄録番号 #5092
R/R B-ALL患者さんに対するBrexucabtagene Autoleucel（Brexu-Cel）投与のリアルワールドアウトカム（高リスク特性、前治療別）：CIBMTRレジストリからの最新エビデンス
国際血液骨髄移植研究センター（CIBMTR）レジストリのTecartus投与を受けた評価可能な242名のR/R B-ALL成人患者さんに関するリアルワールド解析では、広範なR/R B-ALL患者集団において、CAR T細胞療法の高い有効性が示されました。
フォローアップ期間の中央値は7.2カ月で、Tecartus投与後のCR/CRi（正常な血液細胞の回復が不完全なCR）は、80%（95%CI：75-85、投与前はCR/CRiではなかった145名の被験者については68%［60-76］）でした。6カ月時点の推定DOR率は67%（58-74；n=192、投与前はCR/CRiではなかった99名の被験者については66%［51-77］）、6カ月時点の無再発生存（RFS）率は55%（95% CI：48-62；n=242）、6カ月時点のOS率は80%（95%CI：74-84；n=242）でした。
全被験者（n=242）において、100日目までのCRSやICANS（グレードは問わない）の発現率は、それぞれ、81%（95%CI：76-86；グレード3以上は13%［95%CI：9-18］）、46%（95%CI：39-52、グレード3以上は24%［95%CI：19-30］）でした。30日目時点の遷延性血小板減少症および好中球減少症の発現率は、それぞれ30%（95%CI：24-36）、34%（95%CI：28-41）でした。
治験責任医師で、タイ・バンコクのチュラロンコン大学（Chulalongkorn University）血液学部門内科准教授のKitsada Wudhikarn医師（Dr. Kitsada Wudhikarn）は、次のように述べています。「brexu-celに関するこのリアルワールド解析における有効性と安全性プロファイルについては、R/R B-ALLに関するピボタルなZUMA-3試験の結果との一貫性が示されましたが、今回はより広範な患者集団が対象となっています。特に、本患者レジストリにみられる高水準の有効性は、前治療歴や高リスク特性全体にわたって一貫性を示しました。これらの結果は、この治療が難しい血液がんの治療におけるbrexu-celの実質的な効果をさらに裏付けるものです」
抄録番号 #4193
疾病負担、CAR T増殖、および単核細胞の回復が、ZUMA-3ピボタル試験におけるORおよびDORに及ぼす影響
本解析で研究者は、ZUMA-3試験でTecartusの投与を受けた78名のR/R B-ALL患者さんについて、最良効果およびDORの観点から臨床および薬物動態／薬力学的データを評価しました。
Tecartusは、白血球やリンパ球数に関わらず、問題なくアフェレーシス検体から製造され、しっかりとした客観的奏効率をもたらしました。12カ月を超えて継続するDORを達成した患者さんの半数は骨髄芽球率50%以上で、疾病負担に関係なく、Tecartusが患者さんに効果をもたらす可能性を示しています。
さらに、Tecartus投与後1カ月以内のCAR増殖は、たとえCAR T細胞の持続性が認められなくても、最良効果ならびに持続的奏効と関連しています。投与後の単核細胞の回復も、奏効期間が長い被験者ほど、確率が高くなりました。これらの結果は、後に寛解強化として自家幹細胞移植（ASCT）を行う必要性があるかなど、治療の意思決定をサポートする可能性があります。
ZUMA-2試験について
現在進行中の単群、非盲検のピボタルなZUMA-2試験には、アントラサイクリン系またはベンダムスチン系の薬剤を含む化学療法あるいは抗CD20モノクローナル抗体による療法、およびBTKiのイブルチニブまたはアカラブルチニブの投与を受けた、再発または難治性のMCL成人患者さん86名が登録されました。本試験の主要評価項目はLugano Classification（2014）に基づく客観的奏効率で、独立画像判定委員会（IRRC）により評価されたCRおよびPRを合わせた割合と定義されます。
副次評価項目は、奏効持続期間（DOR）、最良客観的奏効（BOR）、無増悪生存期間（PFS）、OS、AEの発現、抗CD19 CAR抗体の発現、血中の抗CD19 CAR T細胞濃度、血清中のサイトカイン濃度、およびEQ-5D尺度によるスコアおよび視覚尺度によるスコアの経時的変化です。
ZUMA-3試験について
ZUMA-3試験は、標準全身療法や造血幹細胞移植に奏効がみられない、または奏効後に再発した、成人ALL患者さん（18歳以上）を対象としたTecartusに関する、現在進行中の国際多施設共同（米国、カナダ、欧州）、単群、非盲検、登録、第I／II相試験です。主要評価項目は、中央判定による全完全寛解率または血液学的回復が不完全な完全寛解率です。寛解維持期間、RFS、OS、微小残存病変（MRD）陰性率、およびalloSCT（同種造血幹細胞移植）率が副次評価項目として評価されました。
MCLについて
MCLは、リンパ節の「マントル帯」に由来する細胞から発生した珍しい型の非ホジキンリンパ腫（NHL）で、主に60歳を超える男性が罹患します。世界でおよそ33,000人が毎年MCLと診断されています。MCLは再発後の進行が非常に早く、多くの患者さんは治療後に症状が進行します。
ALLについて
ALLは、リンパ節、脾臓、肝臓、中枢神経系およびその他の臓器にも影響を与える可能性のある急速進行性の珍しい型の血液がんです。ALLの80%は子どもに発現しますが、成人が罹患した場合、深刻な症状を呈します。成人では、前駆B細胞性ALL（pre B-ALL）が最も一般的で、75%を占めています。R/R ALL成人患者さんの生存率は芳しくなく、OSの中央値は8カ月未満です。
Tecartusについて
効能・効果、警告、禁忌・禁止および医薬品情報を含む添付文書（完全版）をご参照ください。
Tecartusは、CD19を標的とした遺伝子改変自家T細胞免疫療法で、米国においては次に挙げる患者さんの治療を適応としています。
・R/R MCL成人患者さん
・R/R pre B-ALL成人患者さん
本適応症は、全奏効率（ORR）および効果持続性に基づき迅速承認されました。本適応症の承認を継続するには、検証的試験で臨床的ベネフィットを検証し、証明することが条件となります。
米国における重要な安全性情報
枠組み警告：サイトカイン放出症候群、神経毒性および二次性血液悪性腫瘍
・生命を脅かす反応を含むサイトカイン放出症候群（CRS）が、Tecartus投与患者に発現しています。活動性感染症または炎症性疾患を有する患者にTecartusを投与しないでください。重度または生命を脅かすCRSは、トシリズマブまたはトシリズマブ・コルチコステロイドの併用で、治療を行ってください。
・生命を脅かす反応を含む神経毒性が、CRSを同時に発現した場合または回復後を含め、Tecartus投与患者に発現しています。Tecartus投与後、神経毒性についてモニタリングしてください。必要に応じて、支持療法および／またはコルチコステロイド投与を行ってください。
・BCMA-やCD19-を標的とする遺伝子改変T細胞を自家移植して行う免疫療法による血液悪性腫瘍の治療後に、T細胞悪性腫瘍の発現が報告されています。
・Tecartusは、リスク評価・リスク緩和戦略（REMS）である「イエスカルタ・テカルタスREMSプログラム」に基づく制限プログラムを通じてのみ、投与可能です。
生命を脅かす反応を含む、CRSがTecartusの投与後に発現しています。CRSはALL患者の92%（72／78）に発現し、うちグレード3（Lee grading system による）以上は26%でした。ALL患者のうち3名が、死亡時にCRS事象を持続していました。ALL患者のCRS発現までの時間の中央値は5日（範囲：1-12日）、CRSの継続期間の中央値は8日間（範囲：2-63日）でした。
Tecartus投与前に各患者に対し、トシリズマブの投与が2回以上可能であるかを確認してください。投与後、1日1回少なくとも7日間は認定医療機関で、その後も4週間、CRSの徴候および症状について、患者をモニタリングしてください。CRSの徴候または症状が見られた場合、直ちに医師の診察を受けるよう、患者に助言してください。CRSの最初の徴候が見られた時点で、必要に応じて、支持療法、トシリズマブ、またはトシリズマブ・コルチコステロイドの併用による治療を開始してください。
重度または生命を脅かす事象を含む、神経系の事象がTecartus投与後に発現しています。神経系の事象はALL患者の87%（68／78）に発現し、うちグレード3以上は35%でした。ALL患者の発現までの時間の中央値は7日（範囲：1-51日）、継続期間の中央値は15日間（範囲：1-397日）でした、MCL患者においては、54名（66%）が神経系の事象発現前にCRSを発現しました。また、5名（6%）は神経系の事象の発現があったがCRSの発現はなし、8名（10%）がCRSから回復後に神経系の事象を発現しました。Tecartus投与を受けた患者の134名中119名（89％）において、神経系の事象が解消されました。9名の患者（MCL患者3名、ALL患者6名）は、死亡時に神経系の事象を持続していました。ALL患者においては、CRS発現前、発現中および発現後に神経系の事象が発現したのは、それぞれ4名（5%）、57名（73％）および8名（10%）でした。また、3名（4%）の患者は、神経系の事象の発現があったもののCRSの発現はありませんでした。神経系の事象は、CRSと同時に、CRS回復後、またはCRS未発現時に発現する可能性があります。
患者によく見られた神経系の事象（10%以上）はMCLとALLにおいて類似しており、脳症（57%）、頭痛（37%）、振戦（34%）、錯乱状態（26%）、失語症（23%）、せん妄（17%）、めまい（15％）、不安（14%）、激越（12%）でした。Tecartus投与後に、脳症、失語症、錯乱状態、けいれん発作を含む重篤な事象が発現しています。
投与後、MCL患者については1日1回少なくとも7日間、ALL患者については少なくとも14日間は認定医療機関で、および投与後4週間は、神経毒性の徴候や症状についてモニタリングし、速やかに治療を行ってください。
REMSプログラムについて：CRSおよび神経毒性のリスクのため、Tecartusは「イエスカルタ・テカルタスREMSプログラム」と呼ばれる制限プログラムを通じてのみ、投与可能です。同プログラムでは、以下が義務付けられています。
・Tecartusを調剤・投与する医療機関は登録およびREMS要件の遵守が義務付けられています。認定医療機関は、CRSの治療に必要な場合、各患者に対し、トシリズマブをTecartus投与後2時間以内にその場で直ちに投与できるよう2回投与分以上確保しておくことが義務付けられています。
・認定医療機関は、Tecartusを処方、調剤または投与する医療提供者に対し、必ずCRSおよび神経毒性のコントロールについてトレーニングを行ってください。さらなる詳細については、www.YescartaTecartusREMS.comをご参照いただくか、1-844-454-KITE (5483).にご連絡ください。
